肥胖的遗传易感性，以及 2 型糖尿病：生活方式和表型肥胖的作用
Genetic predisposition to adiposity, and type 2 diabetes: the role of lifestyle and phenotypic adiposity
摘要
目的：即使在没有表型肥胖（肥胖和中心性肥胖）的情况下，肥胖的遗传易感性也与2型糖尿病（T2D）相关。本研究旨在量化肥胖和可改变的生活方式因素对肥胖遗传易感性与2型糖尿病发生之间关联的总体贡献。
方法：这项前瞻性队列研究纳入了来自英国生物银行的220,703名英国白人参与者。该研究探讨了肥胖的遗传易感性[体重指数多基因风险（BMI-PRS）和腰臀比多基因风险（WHR-PRS）]与新发2型糖尿病之间的关联，以及生活方式因素（饮食质量、体力活动水平、总能量摄入、睡眠时间、吸烟和饮酒量）和表型肥胖的交互作用及中介作用。
结果：具有高表型肥胖和高肥胖多基因风险评分（高于平均值1个标准差以上）的人群患新发2型糖尿病的风险最高（与非肥胖/非中心性肥胖且非高多基因风险评分的人群相比）。对于体重指数多基因风险评分，风险比为3.72；对于腰臀比多基因风险评分，风险比为4.17。
生活方式因素解释了体重指数多基因风险评分与2型糖尿病关联的30.5%（其中2.0%为中介作用，28.5%为效应修饰作用），而生活方式与肥胖共同解释了92.1%（其中78.8%为中介作用，13.3%为效应修饰作用）。
生活方式因素解释了腰臀比多基因风险评分与2型糖尿病关联的20.4%（其中3.4%为中介作用，17.0%为效应修饰作用），而生活方式与中心性肥胖共同解释了72.8%（其中41.1%为中介作用，31.7%为效应修饰作用）。
效应修饰体现为这些因素能够调节遗传易感性与 T2D 风险之间的关联程度，使关联强度在不同水平的修饰因素下呈现差异。
结论：虽然表型肥胖在很大程度上解释了体重指数多基因风险评分/腰臀比多基因风险评分与2型糖尿病之间的关联，但可改变的生活方式因素也有一定作用。在易肥胖人群中推广健康的生活方式，对减轻全球2型糖尿病负担具有重要意义。
介绍
在过去30年里，2型糖尿病（T2D）的患病率大幅上升，目前全球成人中这一比例超过9%，而在美洲、中东和太平洋岛民等特定地区，患病率超过13%。因此，采取干预措施扭转这一趋势对减轻个人和医疗服务的负担至关重要。2型糖尿病的发病与多种遗传、生活方式和环境因素相关。肥胖是公认的2型糖尿病风险因素，其机制包括β细胞功能障碍和胰岛素分泌减少。然而，一项荟萃分析和一项跨生物库分析表明，即使校正了体重指数（BMI），肥胖的遗传易感性仍与2型糖尿病的发生相关，这提示存在其他作用机制。
已知一系列生活方式因素——包括体力活动、饮食质量、能量摄入、饮酒量、吸烟情况和睡眠时间，都与2型糖尿病（T2D）的发病相关。然而，目前尚不清楚这些因素在多大程度上通过表型肥胖或独立于表型肥胖，对肥胖的遗传易感性与2型糖尿病发病之间的关系产生影响。
肥胖的遗传易感性 生活方式因素 表型肥胖 2型糖尿病
肥胖的遗传易感性 生活方式因素 2型糖尿病
虽然遗传易感性无法改变，但生活方式因素是可以改变的。因此，识别能够介导遗传易感性与2型糖尿病（T2D）之间关联的生活方式因素，对于降低患该疾病的风险具有重要意义。如果生活方式能够调节遗传易感性与2型糖尿病之间的关联，那么就可以利用遗传易感性来针对那些最有可能从中受益的人群开展公共卫生干预。然而，现有的研究在探究基因与生活方式的相互作用以及2型糖尿病时，大多聚焦于单个或相对较少的2型糖尿病单核苷酸多态性（SNPs），而非肥胖多基因易感性的累积效应。有证据表明，与相应结局相关的遗传风险因素可能会影响中间的可改变生活方式因素，但据我们所知，这种研究方法尚未应用于2型糖尿病。
在该研究中，累积效应（cumulative effect） 指的是与肥胖相关的多个基因变异（而非单个或少数基因位点）共同作用所产生的综合影响。研究指出，现有探究基因 - 生活方式交互作用与 2 型糖尿病（T2D）的研究，大多聚焦于单个或相对较少的 T2D 单核苷酸多态性（SNPs），而本研究则关注肥胖多基因易感性的累积效应，即通过体重指数多基因风险评分（BMI-PRS）和腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）来综合衡量多个基因变异对肥胖的遗传易感性，进而分析这种累积的遗传倾向与 T2D 发病风险之间的关联
在本研究中，我们系统分析了生活方式因素（体力活动水平、能量摄入、饮食质量、睡眠时间、吸烟情况、饮酒量、肥胖及中心性肥胖）在多大程度上改变了体重指数（BMI）和腰臀比（WHR）多基因风险评分（PRSs）与2型糖尿病（T2D）发病率之间的关系。==我们聚焦于发病结局，因为患病率可能包含更多混杂因素，即结局可能会影响预测因素。==我们还进行了中介分析，以量化从肥胖的遗传易感性到2型糖尿病这一路径中，直接路径（独立于生活方式）和间接路径（基因易导致某种生活方式，而该生活方式又易导致肥胖）各自所占的程度。
方法
人群
本研究使用了英国生物银行（UK Biobank）的数据，该数据库招募了年龄在40至70岁之间的普通人群参与者。2006年4月至2010年12月期间，共有502,536名参与者前往英格兰、威尔士和苏格兰的22个评估中心之一，在那里他们完成了触屏问卷调查（包括自我报告的体力活动水平、饮食摄入、睡眠时间、吸烟频率和饮酒量），接受了身体测量，并提供了生物样本，具体情况如其他文献所述。
本研究的主要暴露因素为体重指数多基因风险评分（BMI-PRS）和腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）。研究结局为2型糖尿病（T2D）的发病病例。生活方式因素（体力活动水平、总能量摄入、饮食质量、睡眠时间、饮酒频率和吸烟状态）以及表型肥胖（肥胖和中心性肥胖）被作为潜在的中介因素和效应修饰因素进行研究。性别、年龄、社会人口学剥夺情况、10个遗传主成分和基线时的基因芯片被视为潜在的混杂因素，并作为协变量纳入统计模型中。
自我报告为非英国白人种族的参与者被排除在本研究之外，以避免遗传异质性（占样本的90%以上）；同时，体重指数（BMI）<18.5 kg/m²的参与者也被排除，以避免BMI的非线性关联和反向因果关系。我们还排除了基线时已普遍存在且确诊的2型糖尿病患者、糖化血红蛋白（HbA1c）水平>48 mmol/mol的参与者、基线时服用二甲双胍的参与者、报告从不饮酒的参与者（因可能存在混杂因素，例如因健康状况不佳而停止饮酒）、BMI-PRS和WHR-PRS数据缺失的参与者、基因质量控制不合格的参与者，以及体力活动水平、饮食质量评分、饮酒量、睡眠时间和吸烟状态数据缺失的参与者。最终研究样本量为220,703人。由于总能量摄入的样本量有限（n=101,439），仅在分析“总能量摄入”这一生活方式风险因素的影响时，才排除该变量数据缺失的参与者。英国生物银行获得了西北多中心研究伦理委员会的伦理批准（参考编号：11/NW/03820）。所有英国生物银行的参与者在入组前均根据《赫尔辛基宣言》的原则提供了书面知情同意书。本项目使用英国生物银行数据申请编号71392完成。
- BMI 的非线性关联：指 BMI 与 2 型糖尿病（T2D）之间的关系并非简单的线性关系。当 BMI 处于极低水平（如 < 18.5 kg/m²，即消瘦状态）时，其与 T2D 的关联模式可能与正常或较高 BMI 水平下的关联模式不同，可能呈现出复杂的曲线关系。这种非线性关系会干扰对 BMI 与 T2D 关联的准确分析，尤其会影响对肥胖遗传易感性与 T2D 关系的研究，因此排除这部分人群以减少这种干扰。
反向因果关系：指并非低 BMI 直接导致某种与 T2D 相关的结果，而是可能存在其他潜在因素（如已存在但未被诊断的疾病）既导致了低 BMI（如疾病引起的体重下降），又增加了患 T2D 的风险。这种情况下，低 BMI 与 T2D 之间的关联可能是由潜在疾病等第三方因素引起的，而非 BMI 本身的作用。排除低 BMI 人群可降低这种反向因果关系对研究结果的混淆
Exposures
488377名参与者的遗传数据是可获取的。在本研究纳入的220949名参与者中，90%的样本使用Affymetrix英国生物银行Axiom芯片（含825927个标记，美国加利福尼亚州圣克拉拉）进行基因分型，其余10%使用Affymetrix英国BiLEVE Axiom芯片（含807411个标记）进行基因分型。这两种芯片极为相似，共享超过95%的相同内容。有关基因分型过程的更多信息可在英国生物银行网站（http://www.ukbiobank.ac.uk/scientists-3/genetic-data）上查询，该网站包含详细的技术文档。
所有质量控制和遗传变量均由英国生物银行（UK Biobank）提供。研究采用了一套标准的样本质量控制流程：通过主要用于检查不同实验因素下基因分型结果一致性的统计测试，以及缺失率和杂合性指标来识别质量不佳的样本；利用X染色体和Y染色体上的一组高质量标记对性染色体进行特定的质量控制。仅使用同时存在于UK BiLEVE和UK Biobank Axiom芯片上的标记，排除那些在多个批次中未通过质量控制、总体缺失率超过5%以及次要等位基因频率<0.0001的标记。被识别为杂合性和缺失率异常值的样本也被剔除。
使用LDpred生成加权的体重指数多基因风险评分（BMI-PRS）和腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）。LDpred会考虑单核苷酸多态性（SNPs）之间的连锁不平衡（LD），并利用微效模型生成一个单一的全基因组评分。原始汇总统计数据通过1000名无亲缘关系的英国生物银行参与者（未用于主要分析）作为连锁不平衡参考面板进行调整。随后，在通过上述相同遗传质量控制且未用于连锁不平衡参考面板的参与者中，使用这些经连锁不平衡调整的汇总统计数据生成评分。
进行这些步骤的原因 - 处理连锁不平衡（LD）：SNPs之间存在LD现象（即不同SNPs在遗传过程中倾向于一起传递），若不加以处理，会导致基因关联分析中出现偏差，高估某些 SNPs 的作用。LDpred 能够对这种LD进行校正，从而提高PRS的准确性。 - 确保评分可靠性：使用独立的参考面板（1000名未参与主要分析的参与者）对原始统计数据进行调整，可避免因数据重叠而产生的偏倚，保证调整后的统计数据更客观，进而使生成的PRS更可靠。 - 保证样本独立性：仅在通过遗传质量控制且未进入LD参考面板的参与者中生成评分，能确保用于生成评分的样本与参考面板样本相互独立，减少潜在的混杂因素影响，提高研究结果的有效性。 - 统一分析标准：通过严格的质量控制和统一的工具（LDpred）及模型（infinitesimal model）生成PRS，可确保BMI-PRS和WHR-PRS的计算方式一致，便于后续对两者与2型糖尿病的关联进行比较和分析。
结局
本研究的主要终点是 incident 2型糖尿病（T2D），其通过与医院住院记录和死亡登记系统关联来确定。英格兰的记录可追溯至2022年10月，苏格兰发病率记录截至2022年8月31日，威尔士的记录截至2022年5月31日。详细的关联流程可在英国生物银行在线资源（http://www.ukbiobank.ac.uk/）上查询。2型糖尿病的定义为医院入院记录或死亡记录中包含国际疾病分类第10版（ICD-10）编码E11。
Covariates
基于区域的贫困程度通过汤森得分（Townsend score）来衡量，该得分由基于居住邮政编码的住房、就业、社会阶层和汽车保有量的普查数据得出。汤森得分越高，表明贫困程度越高。更多详细信息可参见英国生物银行的在线协议（http://www.ukbiobank.ac.uk）。
英国生物银行中心团队推导得出了10个遗传主成分，研究对这些主成分进行了调整，以校正祖先分层现象。人群分层是一个混杂变量，当个体之间的等位基因频率存在祖先差异时，就会出现这种情况。所使用的单核苷酸多态性（SNP）芯片被视为潜在的混杂因素，因为每种芯片在基因分型变异方面都有其特定的属性和表现。
在该研究中，遗传主成分是由英国生物银行中心团队推导得出的用于校正祖先分层现象的指标。 人群中存在祖先差异时，个体间的等位基因频率会有所不同，这种情况被称为人群分层，它可能成为研究中的混杂变量。而10个遗传主成分的调整正是为了应对这一问题，以减少因祖先差异带来的对研究结果的干扰。 简单来说，遗传主成分是通过对基因组数据进行统计分析得到的，能够反映不同个体在遗传背景上的主要差异，尤其是与祖先起源相关的遗传变异模式，从而帮助提高研究的准确性。
例如，若某些等位基因在特定祖先群体中更常见，同时该群体恰好有更高的疾病发生率，若不校正这种分层，可能会错误地认为这些等位基因与疾病存在关联，而非实际的遗传或环境因素在起作用。因此，研究中通过调整 10 个遗传主成分来控制这种混杂，以确保分析结果能更准确地反映肥胖遗传易感性与 2 型糖尿病之间的真实关联
参与者通过国际体力活动问卷简表报告体力活动水平，低体力活动水平定义为每周<600代谢当量-分钟。
dietary信息通过牛津网络问卷报告，总能量摄入基于《麦坎斯和威多森食品成分》第7版。根据英国国家医疗服务体系指南，女性高总能量摄入定义为每天>2000千卡，男性为每天>2500千卡。
研究使用食物频率问卷生成饮食质量评分，纳入了9类食物（加工肉类、红肉、总鱼类、牛奶、涂抹酱类型、谷物摄入量、食物中添加的盐、水以及水果和蔬菜）。参与者的得分相加，最低分为0分（代表最不健康的饮食），最高分为9分（代表最健康的饮食），低饮食质量定义为饮食质量评分<5分。
使用能量摄入变量进行分析的样本量为95437人。
吸烟状态由参与者在基线时自我报告，分为曾经吸烟者（当前吸烟者或既往吸烟者）和从不吸烟者。
酒精摄入量为自我报告的每周饮酒单位数，高酒精摄入定义为每周>14单位。
自我报告的睡眠时间分为异常睡眠时间（每天<7小时或>9小时）和正常睡眠时间（每天7-9小时）。
在基线评估期间，由受过培训的护士测量参与者的身高（使用Seca 202身高计；Seca公司）和体重（使用BC-418 MA人体成分分析仪；百利达公司）。腰围和臀围采用Wessex非弹性弹簧卷尺测量。
体重指数（BMI）通过体重（千克）除以身高（米）的平方计算得出，腰臀比（WHR）通过腰围测量值除以臀围测量值计算得出。肥胖定义为BMI≥30 kg/m²。中心性肥胖的定义为女性腰臀比≥0.85，男性腰臀比≥0.90。
Statistical analyses
首先，根据加权的BMI多基因风险评分（BMI-PRS）和腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）分组，对参与者的特征进行比较。在本分析中，每个多基因风险评分（PRS）均转换为z分数，并分为以下组别：PRS <-1（低于平均值1个标准差以上）、-1≤PRS<0、0≤PRS<1以及PRS≥1。所有生活方式因素和表型肥胖均按预先设定的有害方向归类为二元变量。通过PRS组别，以百分比形式汇总社会人口学和生活方式特征，并采用卡方（χ²）检验进行组间比较。
首先，我们检验了性别与BMI多基因风险评分（BMI-PRS）和腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）之间的统计交互作用。当交互作用显著时，会按性别对模型进行分层分析。采用Cox比例风险模型分析BMI-PRS/ WHR-PRS与2型糖尿病（T2D）之间的关联，并调整潜在混杂因素（年龄、性别、贫困程度、多重疾病计数、10个遗传主成分和基因分型芯片）（表S1）。随后，依次加入各个生活方式因素和表型肥胖指标。
第二组分析聚焦于多基因风险评分（PRS）、生活方式与表型肥胖之间的交互作用。针对每个生活方式因素和肥胖相关因素，分别运行了Cox比例风险模型。通过在模型中纳入个体生活方式因素、肥胖相关因素与肥胖相关PRS（低PRS定义为PRS<0；高PRS定义为≥0）之间的交互项，来检验乘法交互作用，并计算交互导致的（2型糖尿病）相对超额风险（RERI），以确定交互作用是否超过加性效应。计算RERI需要将PRS二分法处理，且该处理仅用于这些分析。
最后，研究采用四向分解法来量化体重指数多基因风险评分（BMI-PRS）/腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）与2型糖尿病（T2D）之间的总关联中，分别可归因于单纯中介作用、单纯交互作用、中介与交互共同作用以及既非中介也非交互作用（直接效应）的比例。由于Cox比例风险模型基于logistic尺度运行，其可解释为：总体风险比（HRₒᵥₑᵣₐₗₗ）=交互作用风险比（HRᵢₙₜₑᵣₐcₜᵢₒₙ）×中介作用风险比（HRₘₑdᵢₐₜᵢₒₙ）×直接效应风险比（HRdᵢᵣₑcₜ ₑffₑcₜ）。
研究结果以超额T2D病例中可归因于加性交互作用的总体比例[（HRᵢₙₜₑᵣₐcₜᵢₒₙ-1）/（HRₒᵥₑᵣₐₗₗ-1）]和中介作用的总体比例[（HRₘₑdᵢₐₜᵢₒₙ-1）/（HRₒᵥₑᵣₐₗₗ-1）]呈现。
研究还拟合了一个整体模型，纳入所有生活方式因素（±肥胖相关因素），并对年龄、性别、贫困程度、多重疾病计数、10个遗传主成分和基因芯片进行调整。由于总能量摄入的有效样本量较小，且在之前的分析中其与遗传风险和T2D发病的交互作用不显著，因此未被纳入该整体模型。我们将所有个体生活方式风险整合为“总生活方式因素”。
在一项敏感性分析中，所有生活方式因素和表型肥胖因素均被纳入同一模型，以提供一个保守估计。
所有统计分析均使用R软件进行，采用CMAverse包中的cmest函数，双侧P<0.05被认为具有统计学显著性。
结果
基线特征
本研究人群包括220,703名英国生物银行参与者（图1），平均年龄为58岁，其中117,851人（53.4%）为女性。
平均而言，BMI多基因风险评分（BMI-PRS）和腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）较高的参与者，其贫困程度较低，且更可能为女性（表1）。
总体来看，46,142名（20.9%）参与者体力活动水平较低，64,952名（29.4%）参与者饮食质量较差，53,710名（24.3%）参与者睡眠时间异常，102,430名（46.4%）参与者酒精摄入量较高，99,858名（45.2%）参与者有吸烟史，46,976名（21.3%）参与者患有肥胖症，104,464名（47.3%）参与者患有中心性肥胖。在101,439名有饮食能量信息的参与者中，39,313名（38.8%）能量摄入较高。在中位随访时间8.7年（四分位距6.12-11.42年）期间，终点时共有7949名参与者被诊断为2型糖尿病。
在与2型糖尿病发病的关联中，性别与BMI-PRS（P=0.989）或WHR-PRS（P=0.838）之间均无显著交互作用。因此，无需按性别进行分层分析。
剥夺指数（Deprivation index）的中位数（四分位距，IQR）剥夺指数通过汤森得分（Townsend score）来衡量，其由基于居住邮政编码的住房、就业、社会阶层和汽车保有量的普查数据得出，且汤森得分越高，表明贫困程度越高，更多详细信息可参见英国生物银行的在线协议
生活方式因素的中介作用
看的OR，回归结果就是OR吧
评分和生活方式
较高的体重指数多基因风险评分（BMI-PRS）和腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）与低体力活动水平、异常睡眠时间、有吸烟史以及肥胖的更高可能性相关，而腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）与更高质量的饮食和更高的酒精摄入量相关。相反，较高的体重指数多基因风险评分（BMI-PRS）和腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）与较高饮食能量摄入的可能性较低相关（图S1和图S2）。
生活方式和糖尿病
除高酒精摄入与2型糖尿病（T2D）风险显著降低相关、高饮食能量摄入与之无显著关联外，所有不健康的生活习惯和肥胖相关因素均与T2D风险显著升高相关。与其他所有生活方式因素相比，肥胖与T2D风险升高近4倍相关（图S3）。
评分和糖尿病（每次矫正一个生活方式，然后与基线模型的OR比较，发现未减弱）
体重指数多基因风险评分（BMI-PRS）和腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）均与2型糖尿病（T2D）风险显著相关（图S4和图S5）。在校正生活方式风险因素后，效应量未减弱，且两种多基因风险评分与T2D风险之间的关联仍具有统计学显著性。校正肥胖相关因素（尤其是肥胖）后，BMI-PRS/WHR-PRS与新发T2D之间关联的效应估计值降低（图S4和图S5）。（每次矫正一个，然后与基线模型的OR比较，发现未减弱）
Interactions between PRSs and lifestyle
图2和图3展示了体重指数多基因风险评分（BMI-PRS）与生活方式/表型肥胖因素的不同组合与新发2型糖尿病（T2D）之间的关联。与参考组（即新发T2D、低PRS和健康生活方式模式/非表型肥胖的组合）相比，肥胖遗传易感性低且能量摄入高的人群，以及肥胖遗传易感性高、酒精摄入高且非表型肥胖的人群，其T2D风险无显著升高（P>0.05）。 除饮食质量、睡眠时间和中心性肥胖外，BMI-PRS与所有生活方式/中介因素之间的加性交互作用均不显著。唯一显著的乘法交互作用存在于BMI-PRS与饮食质量之间。
在研究中，RERI 指交互导致的相对超额风险（Relative Excess Risk due to Interaction），用于确定（多基因风险评分、生活方式、表型肥胖等因素之间的）交互作用是否超过加性效应。计算 RERI 需要将多基因风险评分（PRS）进行二分法处理，且该处理仅用于相关交互作用分析。
图2. 体重指数多基因风险评分（BMI-PRS）与生活方式风险因素（低体力活动水平、低饮食质量、高饮食能量摄入和异常睡眠时间）联合作用与2型糖尿病（T2D）的关联。校正了年龄、性别、剥夺指数、多重疾病计数、10个遗传主成分及基因芯片。 BMI-PRS：体重指数多基因风险；T2D：2型糖尿病。
腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）与2型糖尿病（T2D）风险的关联结果与之相似（图S6和图S7）。表型肥胖与T2D风险升高近4倍相关（图S6和图S7）。尽管所有生活方式/表型肥胖因素均分别与新发T2D相关，但与参考组相比，在没有中心性肥胖遗传易感性的情况下，能量摄入高的人群其T2D风险并未显著升高。（指第三个图第三行）腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）与体力活动水平、酒精摄入量之间的加性交互作用不显著。所有乘法交互作用均不显著。
Combined interaction and mediation effects
图4总结了各单个生活方式/表型肥胖风险因素通过交互作用和中介作用，对体重指数多基因风险评分（BMI-PRS）与新发2型糖尿病（T2D）之间关联的总体贡献，
以及总生活方式因素与表型肥胖相结合的贡献。
除体重指数多基因风险评分（BMI-PRS）分别与高饮食能量摄入、异常睡眠时间、表型肥胖对2型糖尿病（T2D）风险的交互作用，以及腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）与低体力活动水平、低饮食质量、当前或既往吸烟者、高能量摄入对2型糖尿病（T2D）风险的交互作用外，所有交互关联效应均具有统计学显著性（P<0.05）。
除饮食质量、睡眠时间和中心性肥胖外，BMI-PRS与所有生活方式/中介因素之间的加性交互作用均不显著。唯一显著的乘法交互作用存在于BMI-PRS与饮食质量之间。
图4. 由体重指数多基因风险评分（BMI-PRS）（上图）/腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）（下图）导致的超额风险中，可归因于生活方式/肥胖风险因素的交互作用和中介作用的比例。通过四向分解分析估算。校正了年龄、剥夺指数、多重疾病计数、10个遗传主成分及基因芯片。 BMI-PRS：体重指数多基因风险；WHR-PRS：腰臀比多基因风险。
所有生活方式和表型肥胖因素均显著（P<0.05）介导体重指数多基因风险评分（BMI-PRS）与2型糖尿病（T2D）风险之间的关系，但低体力活动水平和低饮食质量除外（P>0.05）。
腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）与2型糖尿病（T2D）之间的关联由除低体力活动水平、高酒精摄入和高能量摄入外的所有变量介导。
由于总能量摄入在体重指数多基因风险评分（BMI-PRS）（P=0.84）和腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）（P=0.97）中的交互作用均不显著，且会大幅减少参与者样本量，因此我们将总能量摄入从总生活方式效应中排除。
总体而言，体重指数多基因风险评分（BMI-PRS）与新发2型糖尿病（T2D）之间的关联中，92.7%可由所有生活方式因素和表型肥胖的共同作用解释（其中81.8%通过它们作为关联的中介因素发挥作用，10.9%通过它们改变BMI-PRS的效应发挥作用）。该关联中30.5%具体由生活方式导致（2.0%通过中介作用，28.5%通过效应修饰作用）。 所研究的所有生活方式风险中，低体力活动水平、低饮食质量以及当前或既往吸烟状态各自对交互作用的贡献为15%-20%，而能量摄入通过上述两种机制产生的贡献均最小（图4）。
腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）与新发2型糖尿病（T2D）之间的关联中，总计81.7%可由所有生活方式因素加表型肥胖的共同作用解释（其中50.4%通过它们作为中介因素发挥作用，30.7%通过它们改变WHR-PRS的效应发挥作用）。腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）与2型糖尿病（T2D）的关联中，总计20.4%具体由生活方式导致（3.4%通过中介作用，17.0%通过效应修饰作用）。 异常睡眠时间和当前或既往吸烟状态对交互作用的贡献大致相当，均约为13%；低体力活动水平和低饮食质量的贡献相对较低（3%-6%）；而高能量摄入的效应最小（图4）。
在相关研究中，四向分解分析用于估算由体重指数多基因风险评分（BMI-PRS）、腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）导致的超额风险中，可归因于生活方式/肥胖风险因素的交互作用和中介作用的比例，该分析会校正年龄、剥夺指数、多重疾病计数、10个遗传主成分及基因芯片等因素。
讨论
本研究证实了肥胖的遗传易感性与2型糖尿病（T2D）的发生存在关联。研究还表明，虽然表型肥胖在很大程度上解释了这种（遗传与T2D的）关联，但可改变的生活方式因素也发挥着重要作用。
在本研究的人群队列中，肥胖遗传易感性较高的个体往往总能量或酒精摄入量较低。这可能反映了垂直多效性，即那些易导致肥胖的相同遗传因素也会影响生活方式行为——使人们可能会限制热量或酒精摄入。或者，由于可能知道自己更容易体重增加，他们可能会有意识地限制酒精摄入，将其作为体重管理的一部分，而这通常会得到医疗建议的支持。 此外，酒精摄入与2型糖尿病之间存在J型关系。极低和极高的摄入量通常与风险增加相关，而适度摄入则可能具有保护作用。本研究中“高”酒精摄入的定义（>14单位/周）在其他研究中可能仍属于“适度”或“中等偏高”范围，这可能是在我们的分析中其与较低的2型糖尿病风险相关的原因。 表型肥胖约占肥胖遗传易感性与2型糖尿病风险之间关联的90%，表型中心性肥胖解释了63%。然而，约30%的关联可由一系列可改变的生活方式因素解释，这些因素要么直接发挥作用，要么通过增加肥胖风险发挥作用。 在中心性肥胖的遗传易感性与2型糖尿病风险的关联中，近55%-65%由表型肥胖解释。近20%的关联由总生活方式因素解释。 因此，在那些有肥胖遗传易感性的人群中，生活方式对2型糖尿病风险增加的相对贡献最大。肥胖的遗传易感性并不一定会导致2型糖尿病风险增加——遗传易感性与表型肥胖之间的关联在很大程度上取决于生活方式因素。
以往的研究已通过特定的2型糖尿病（T2D）单核苷酸多态性（SNPs），对2型糖尿病遗传易感性的作用进行了探究。然而，关于肥胖遗传易感性的作用，以及其与2型糖尿病的关联在多大程度上可被减轻，相关证据较为缺乏。 我们的研究结果与先前的一项研究一致，该研究表明，肥胖遗传易感性较高的人群，往往更倾向于存在不良的生活方式，如体力活动水平低、睡眠时间不健康、有吸烟史，以及伴有与肥胖相关的疾病；而这些不良生活方式因素与2型糖尿病风险升高相关。目前，很少有研究关注生活方式/肥胖状态对遗传变异与2型糖尿病之间关系的中介作用。
本研究具有多项优势。首先，英国生物银行（UK Biobank）是一项大型前瞻性研究，在大规模人群队列中进行了长期随访。我们将体重过轻、从不饮酒者以及基线时已确诊2型糖尿病（T2D）且糖化血红蛋白（HbA1c）水平>48 mmol/mol的人群排除在外，这降低了反向因果关系对研究结果产生影响的风险。此外，遗传易感性这一暴露因素是与生俱来的，通常不会受到环境混杂因素的改变。 另外，本研究设计将两种不同的肥胖测量指标作为暴露因素和中介因素进行研究：体重指数多基因风险评分（BMI-PRS）/体重指数（BMI）用于衡量全身性肥胖，腰臀比多基因风险评分（WHR-PRS）/腰臀比（WHR）用于衡量中心性肥胖，这意味着研究涵盖了多种肥胖类型。研究纳入了广泛的生活方式因素，并探究了这些因素是否与肥胖和2型糖尿病的遗传易感性相互独立地相关，以及它们是否对这些关联起到中介作用。 最后，在分析方面，新颖的==交互作用统计方法和四向分解分析（用于结合交互作用和中介作用）==有助于深入了解在总效应中，有多少可归因于中介作用、交互作用、中介与交互作用的共同作用，或两者均不相关。
本研究存在一些局限性。首先，在英国生物银行（UK Biobank）中，研究结果无法适用于其他种族群体，只有英国白人参与者这一亚群有足够的统计效力来研究遗传交互作用和中介作用。 其次，尽管我们校正了年龄、性别和社会经济地位等潜在混杂因素，但在观察性研究中，残余混杂仍然可能存在。生活方式因素是自我报告的，可能存在测量误差和报告偏倚，而且肥胖和生活方式变量是在特定的某个时间点进行评估的，这些因素可能会随着时间而变化。未来的研究可能需要在更广泛的人群统计中验证不同生活方式特征的结果，并进行年龄分层分析或其他亚组评估——前提是有足够的统计效力来支持研究结果的普遍性。 最后，虽然我们研究了一系列生活方式因素，但无法确定体重类型（当体重增加是由于瘦体重增加时），未来的研究需要着重识别特定的不同体重类型，以拓宽我们对基因-生活方式交互作用和中介作用的理解。
总之，我们的研究表明，尽管肥胖的遗传易感性与2型糖尿病（T2D）风险升高相关，但该关联中有相当一部分可由可改变的生活方式因素解释，这些因素要么直接发挥作用，要么通过导致肥胖或中心性肥胖发挥作用。==此外，在遗传易感性较高的人群中，生活方式因素的贡献最大。==因此，具有肥胖遗传易感性的人群患2型糖尿病的较高风险并非不可避免，可通过改变生活方式来降低。
Furthermore, the contribution of lifestyle factors is highest in those with high genetic predisposition.（比易感性低的更大）